SALUD MENTAL -A T E N C I Ó N P R I M A R I A-

Año IV • Número 6 • 2004

ARTÍCULO ORIGINAL

Grupo Aula medica

 

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"EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO MIXTO ANSIOSO DEPRESIVO EN ATENCIÓN PRIMARIA."

Los inhibidores duales de la receptación de serotonina/noradrenalina

 

J. de Dios Molina Martín, C. Andrade Rosa I. Lerma Carrillo, M. Leonor del Pozo M.ª L. Cruz Quintás

J. de Dios Molina Martín, Doctor en Medicina. Especialista en Psiquiatría. Coordinador de la Unidad 1 de Hospitalización Breve del Hospital R. Lafora. Madrid.

 

El médico debe plantearse como objetivo la eliminación de los síntomas siempre que sea posible para conseguir la remisión. La remisión del cuadro ansioso depresivo está asociada a una disminución significativa de la proporción de recaídas y a una mejoría de la calidad de vida. Esto la ha convertido en el objetivo a perseguir en el tratamiento según las guías de actuación de las principales organizaciones psiquiátricas. Dado que es necesario un tratamiento rápido y efectivo, las medicaciones inhibidoras de la recaptación dual o una terapia combinada podría ser el camino para cubrir el tratamiento de los diferentes sistemas de neurotransmisores implicados en los síntomas asociados a la ansiedad y la depresión en las consultas de atención primaria.

EL MÉDICO DE FAMILIA ANTE EL TRASTORNO MIXTO ANSIOSO DEPRESIVO ARTÍCULO ORIGINAL

El tratamiento del trastorno mixto ansioso depresivo en atención primaria.

Nuestro sistema asistencial público jerarquizado está pensado para que hasta un 80% de las intervenciones terapéuticas se realicen en Atención Primaria (AP) frente a un 20% en Atención Especializada. Dada la prevalencia, el coste en bajas laborales y el desajuste social que ocasiona, la formación en el diagnóstico y tratamiento del Trastorno Mixto Ansioso Depresivo en AP está cobrando una gran importancia. Con este trabajo presentamos una revisión actualizada del tratamiento del mismo con inhibidores duales de la recaptación de serotonina/noradrenalina en atención primaria en nuestro medio. La principal conclusión que plantearemos es que el control del trastorno pasa, además de por su detección temprana, por considerar no sólo la respuesta al tratamiento sino, también, por obtener la remisión completa de los síntomas. Esto permitirá una evolución en la que disminuya el consumo de recursos.

El diagnóstico: las clasificaciones psiquiátricas en Atención Primaria

Los dos sistemas de clasificación psiquiátrica vigentes en el momento actual son el capítulo V de la décima edición de la CIE1 (Clasificación Internacional de Enfermedades) y la cuarta edición del DSM (Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales) de la Asociación Psiquiátrica Americana2. Estas clasificaciones son más útiles para el psiquiatra que para el médico de AP ya que los pacientes que mayoritariamente atiende el médico general no son fácilmente encuadrables en ellas. Por ejemplo, muchas consultas se deben a síntomas ansiosos o depresivos reactivos a acontecimientos estresantes, que no constituyen un síndrome depresivo o ansioso, o un trastorno adaptativo bien definido En muchos casos, ni siquiera es fácil precisar si los síntomas entran dentro de lo patológico. Esto ha llevado a que se desarrollen distintos sistemas reclasificación de enfermedad mental adaptados a la AP. Entre ellos destacamos la CIE-10-AP3. La versión de la CIE-10 para atención primaria, introduce el Trastorno Mixto Ansioso Depresivo, simplifica los trastornos psicóticos a dos categorías y agrupa los cuadros de dependencia, abuso, intoxicación abstinencia y alcohol y síntomas psiquiátricos secundarios a alcohol y drogas también en dos categorías.

El concepto de Trastorno Ansioso Depresivo

El término de Trastorno Ansioso Depresivo, fue introducido por primera vez como entidad propia en la décima revisión de la CIE 10 codificándose como F41.E. Se configura como un grupo de síntomas de ansiedad y depresión en los que ninguno predomina sobre el otro lo suficiente como para justificar el diagnóstico por separado.

 El concepto de Trastorno Ansioso Depresivo se corresponde a un cuadro clínico que se caracteriza por la presencia de síntomas depresivos que cumplen los criterios clínicos de depresión mayor como: ánimo deprimido; alteraciones del ritmo del sueño o alteraciones del apetito; astenia o apatía; alteraciones motoras como pueden ser la lentitud o la agitación; disminución de la concentración o de la atención; abandono del autocuidado o pensamientos de muerte e ideas autoliticas. Este síndrome depresivo esta acompañado por un cortejo de síntomas somatomorfos muy dispares (trastornos digestivos, mareos, palpitaciones) propios de la ansiedad generalizada, que suelen producir la hiperfrecuentación a diferentes especialistas si no se encuadran en este trastorno. También es importante subrayar que aunque algunos síntomas vegetativos deben estar presentes, aunque solo sea de modo intermitente, no se debe utilizar este diagnostico si solo aparece preocupación con respecto a estos síntomas vegetativos. Debido a la presentación clínica descrita el cuadro presenta problemas en el diagnostico y como consecuencia en el tratamiento. Por un lado, el medico de atención primaria en muchas ocasiones reconoce explorar con mucha mayor facilidad el cortejo vegetativo de los síntomas ansiosos (lo que le lleva a utilizar con mas asiduidad en el tratamiento los ansiolíticos) y, por otro, no estar familiarizado con los efectos secundarios de los antidepresivos. Esto provoca que se produzca una falta de respuesta terapéutica ante un tratamiento inadecuado solo con benzodiazepinas o por la utilización de antidepresivos en dosis subterapeúticas.

Como consecuencia de un mal enfoque en el diagnostico o de un tratamiento inadecuado se puede producir una mala evolución del cuadro con riesgos como el aumento de las bajas laborales, la disminución de la calidad de vida del paciente, la hiperfrecuentación, el deterioro de la relación medico paciente en ambos sentidos, el enmascaramiento de los síntomas, y sobre todo el aumento de recaídas por no llegar a una remisión completa de los síntomas.

 La evolución: los conceptos de respuesta y remisión

En la figura 1 presentamos esquemáticamente el conjunto de definiciones que se utilizan para describir los diferentes momentos de la evolución del Trastorno Ansioso Depresivo.

Dentro de los términos que se utilizan para describir la mejoría o empeoramiento de un paciente con este trastorno tras un tratamiento es esencial conocer las definiciones estándar de respuesta y remisión, ya que son los conceptos a los que hacen referencia los diferentes ensayos clínicos que presentaremos en esta revisión.

Siguiendo a Norman Sussman5 la definición estándar de respuesta es el equivalente a «estar mejor», medido como una disminución del 50% de la puntuación basal de la escala de Hamilton para la depresión HAM-D (Hamilton Rating Scale for Depresión) o en la MADRS (Montgomery-Asberg Depresión Rating Scale). En cambio, remisión es el equivalente a «estar bien», medido como puntuaciones iguales o inferiores a 7 en la HAM-D (o iguales o inferiores a 10 en la MADRS).

Como podemos ver en la figura 2 el riesgo de recaída en un paciente con síntomas residuales es de un 75%, frente a un 25% de los pacientes en los que se obtiene la remisión6, es decir, tres veces más.

Existe una relación lineal entre el grado de respuesta y la vuelta a un funcionamiento normal. Además la probabilidad de recaída está incrementada claramente en los pacientes que tienen una respuesta frente a los que obtienen la remisión completa. Esta evidencia ha hecho que casi todas las guías de actuación de las organizaciones psiquiátricas que presentan estándares de cuidados para pacientes, consideren la remisión como el objetivo estándar del tratamiento.

 EL PAPEL DE LA INHIBICIÓN DUAL DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA/NORADRENALINA EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO ANSIOSO DEPRESIVO

 Recorrido histórico.

La historia de la farmacia de la depresión comienza en la década de los 50 cuando, en un esfuerzo por comercializar nuevos fármacos antipsicóticos, se crean nuevas moléculas a partir de la estructura de las fenotiacidas. Estas nuevas moléculas, que durante los estudios fracasan en su función antipsicótica, se observa que ejercen un importante papel como antidepresivos. Nacen así los antidepresivos tricíclicos (ATC).

Estudios posteriores, descubren el complejo perfil de afinidades de estos fármacos: inhibición de la recaptación de serotonina, inhibición de la recaptación de noradrenalina, bloqueo adrenérgico α1, bloqueo colinérgico muscarínico, y efecto antihistamínico H1. Debido a esta multiplicidad de efectos farmacológicos, los ATC, aún siendo antidepresivos eficaces, son de difícil manejo debido a sus muchos efectos indeseables. Entre estos efectos secundarios podemos destacar: ganancia de peso y somnolencia por el bloqueo H1; estreñimiento, visión borrosa, sequedad de boca por el efecto anticolinérgico M1; y mareos y disminución de la presión arterial por bloqueo α1.

A partir de los años 70 los esfuerzos en el desarrollo de nuevos antidepresivos se centran en crear nuevas moléculas, que siendo igualmente eficaces en el tratamiento de la depresión, tengan menos efectos secundarios. Así, aparecen los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram —y su isómero, escitalopram—. Estos fármacos, aun perteneciendo a familias químicamente distintas, presentan todos ellos una potente y selectiva inhibición de la racaptación de serotonina, con escaso efecto sobre la recaptación de noradrenalina, bloqueo α1, bloqueo H1 o bloqueo M1. Los ISRS por su eficacia, seguridad y bajo perfil de efectos secundarios se consolidan como fármacos de primera línea en el tratamiento de la depresión. El uso de los ISRS se generaliza, y los estudios apuntan una elevada tasa de respuesta, no obstante las tasas de remisión no son del todo satisfactorias, ya que los pacientes tras el tratamiento con ISRS siguen quejándose de apatía, desinterés, falta de iniciativa, inhibición social, dificultades para concentrarse y problemas de memoria. Es decir, el espectro de síntomas que aparecen en el trastorno ansioso depresivo no parece resolverse exclusivamente tratando el «déficit» de serotonina. La constelación de síntomas que aparece en el trastorno ansioso depresivo debería ser tratada sintomáticamente a través de un mecanismo dual en el que intervengan tanto la serotonina como la noradrenalina. En un polo de éste espectro se encuentran los síntomas directamente relacionados con la serotonina como la anhedonia y la pérdida del apetito; en el polo opuesto están los relacionados con la noradrenalina, como la apatía, la astenia, y la inhibición social; y entre ambos, solapándose, síntomas como ansiedad, irritabilidad, ánimo deprimido, sentimientos de inutilidad y culpa, disminución de la habilidad para pensar y concentrarse, ideas de muerte... que se relacionan tanto con la serotonina como con la noradrenalina (ver fig. 3).

A partir de esta idea, surgen en la década de los noventa una nueva clase de antidepresivos que, a la acción de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina de los ISRS añaden la inhibición de la recaptación de noradrenalina. Se crea, por tanto, una molécula con las propiedades terapéuticas de los antiguos ATC pero sin las propiedades bloqueadoras de los receptores α1, H1, y M1 responsables de los efectos indeseables de estos antidepresivos. Se les da el nombre de inhibidores duales de la recaptación o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Actualmente la venlafaxina es el único fármaco comercializado con estas propiedades.

Mecanismo de acción

Como acabamos de decir los IRSE inhiben la recaptación de serotonina  (5HT), de la noradrenalina (NA) y en menor medida de la dopamina (DA). Aunque sobre el perfil de afinidades aún se sigue discutiendo, se cree que éste está en función de la dosis7,8. Se ha observado que el bloqueo en la recaptación dual de 5HT y NA obtiene ventajas terapéuticas sobre los bloqueos aislados de la recaptación de 5HT y NA. El bloqueo en la inhibición de la recaptación de la noradrenalina mejora los síntomas residuales, que como comentábamos anteriormente, en parte son los responsables de que no se logre la remisión en el tratamiento de la depresión con ISRS.

Por otro lado, como puede verse en la figura (ver fig. 4) existe una relación de tipo excitatorio entre las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleusy las neuronas serotoninérgicas del rafe mesencefálico.

En las dendritas de estas neuronas serotoninérgicas existen receptores α1, que al ser estimulados por la NA aumentan la liberación de 5HT. De este modo aumentan los niveles de serotonina a través de dos mecanismos: la inhibición de la recaptación de la serotonina, y el aumento en su liberación provocado por una mayor estimulación de los receptores α1 secundario al aumento de NA.

El fenómeno del período de latencia

Es conocido que la eficacia de los antidepresivos no es inmediata. Existe un periodo de latencia desde el inicio del tratamiento hasta que se objetiva una respuesta. Pese a que este aumento de la serotonina es prácticamente inmediato tras la administración tanto de los ISRS como de los ISRSN, los efectos antidepresivos aparecen días o semanas después. Este fenómeno ha sido explicado por la existencia de un exceso de autorreceptores 5HT1A encargados de inhibir la secreción de serotonina. Contrariamente a lo que se creía en un principio, tras la administración de los antidepresivos, los niveles más altos de serotonina no aparecen en la sinapsis, sino en el área somatodendrítica de la neurona serotoninérgica. Con el aumento de serotonina en esta área se produce una desensibilización o regulación a la baja. Es decir, disminuye el número de estos autorreceptores inhibitorios 5HT1A, que hace que la neurona libere más serotonina en el axón. Este proceso de regulación a la baja de los receptores 5HT1A se corresponde temporalmente con el inicio de las propiedades terapéuticas antidepresivas. Un proceso análogo se produce en las neuronas noradrenérgicas. Estas neuronas presentan, tanto en el axón como en las dendritas, autorreceptores α2 encargados de inhibir la secreción de noradrenalina. En la depresión, existe una sobre expresión de estos receptores que actúa como un freno en la liberación de NA en el axón. Al introducir el ISRSN, como ocurre con la serotonina y los autorreceptores 5HT1A, el aumento de la NA produce una desensibilización o regulación a la baja de los autorreceptores
α2. Este descenso en el número de autorreceptores inhibidores tiene como consecuencia un aumento en la secreción de NA en el axón.

La importancia de la remisión Como ya hemos comentado al comienzo del artículo, el objetivo en el tratamiento de la depresión debe ser la remisión, es decir, la resolución total de la sintomatología depresiva. Los beneficios de esta remisión van más allá de
la obvia eliminación del sufrimiento provocado por el episodio depresivo actual, ya que los últimos estudios tienden a ver el trastorno mixto ansioso depresivo como una agresión neurológica, donde la duración y la intensidad de los síntomas conducen a una mayor tasa de recaídas y recurrencias o, incluso, a una cronificación de la depresión.

Desde hace tiempo se conoce en la literatura especializada que el número de episodios depresivos aumenta la frecuencia de recaídas. Se manejan datos sobre la probabilidad de recurrencia tras un primer episodio ansioso depresivo entre el 40% y 50%, aumentando progresivamente a medida que se suceden los episodios hasta porcentajes de incluso el 90% tras el tercero. Otro dato que apunta hacia que la persistencia de sintomatología depresiva puede transformar a esta en una depresión más resistente es el hecho de que las probabilidades de remisión son menores cuando se demora el tratamiento farmacológico. El 56% de los pacientes logran una remisión completa si el tratamiento antidepresivo se inicia en los primeros 6 meses, produciéndose un brusco descenso en las tasas de remisión a partir de este momento: 16% con inicio del tratamiento al año, 11% con inicio al segundo año y menos del 1% cuando el tratamiento se inicia a partir del quinto año desde la aparición de la sintomatología9. Por otro lado, la no remisión, o lo que es lo mismo, la presencia de síntomas residuales, provoca en el paciente una disfunción social, laboral y familiar que conduce a una pérdida en la calidad de vida. Todo esto se relaciona con una tendencia a la cronificación del paciente deprimido y con una progresión hacia una depresión más resistente.

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO CON VENLAFAXINA EN EL TRASTORNO ANSIOSO DEPRESIVO EN PACIENTES EN ATENCIÓN PRIMARIA

Teniendo en cuenta lo dicho hasta el momento, y una vez analizada la importancia de la remisión como objetivo terapéutico, parece lógico afirmar que el empleo de fármacos de acción dual se impone como una opción a tener en cuenta. A partir de esta premisa, se han llevado a cabo diversos estudios que demuestran la mayor eficacia de los IRSE frente a los ISRS en el tratamiento de la depresión. En el año 2002, el Dr. Enrique Baca, jefe del Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario Puerta de Hierro yel Dr. Salvador Cervera, director del Departamento de Psiquiatría y PsicologiaMedica de la Clínica Universitaria de Navarra, presentaron los resultados del estudio TESEO 5000 un ensayo prospectivo, abierto, multicentrico, realizado durante 24 semanas sobre una muestra de 4.320 pacientes con trastorno ansioso depresivo que fueron tratados con venlafaxina en 931 Centros de Atención Primaria. Los resultados presentados por Baca y cols.10 demuestran que produce una remisión de los síntomas en el 73,8% de los pacientes (puntuación menor o igual a 7 en la escala HAM-D ) observándose esta respuesta en un 86,22% de los casos. Muchos otros investigadores han llevado a cabo en los últimos anos ensayos clínicos que demuestran la eficacia de la venlafaxina, como De Nayer y cols.11 que publicaron en 2002 un estudio randomizado doble ciego con 146 pacientes comparando la eficacia de venlafaxina con fluoxetina en el tratamiento de pacientes con depresión moderada y ansiedad asociadas, cuyos resultados se muestran en la figura 5.

Thase y cols.12 elaboran en 2001 un meta-análisis utilizando 8 estudios randomizados doble ciego, con un total de 2.045 pacientes con depresión, para comparar las tasas de remision (HAM- D menor o igual a 7) a la semana 8 en pacientes tratados con venlafaxina, ISRSs o placebo, y cuyos resultados se muestran de forma esquemática en la figura 6.

En 2002 Smith y cols.13 publicaron un meta-análisis que incluyo 32 ensayos clínicos randomizados doble ciego, con un total de 5.562 pacientes, comparando la eficacia de venlafaxina con otros antidepresivos. Tras el análisis de los datos, se vio que la venlafaxina era mas eficaz en el tratamiento de los pacientes depresivos que otros AD, especialmente los ISRS e incluso un ADT (Imipramina). Solo el 42% de los pacientes incluidos en los Ensayos Clínicos de esta revisión sistemática que fueron tratados con un AD diferente a la venlafaxina alcanzaron la remisión. A la luz de este estudio el dato que merece la pena subrayar es que es esperable alcanzar la remisión en uno de cada 14 pacientes tratados al utilizar venlafaxina frente a un ISRS. Esta ventaja de la venlafaxina sobre otros AD es de gran importancia si tenemos en cuenta lo prolongado en el tiempo que puede llegar a ser un episodio depresivo y el volumen de pacientes tratados en las consultas de atención primaria. La venlafaxina ha demostrado en diversos ensayos clínicos ser un fármaco seguro y bien tolerado14. En general, las reacciones adversas mas frecuentes observadas con una frecuencia significativamente mayor que con placebo, en ensayos clínicos controlados aleatorizados se muestran en la tabla 1.

El efecto adverso que mas debe tenerse en cuenta a la hora de prescribir un tratamiento con venlafaxina es el aumento de tensión arterial que se produce en algunos pacientes, especialmente los tratados con mas de 300 mg/ dia. En ensayos clínicos se observo un aumento medio de la TAD de 7,2 mmHg en pacientes que recibían dosis de 375 mg/día en comparación con la ausencia de cambios significativos en las cifras de TA en los que eran tratados con dosis de 75 ± 225 mg/día, y una disminución media de 2,2 mmHg en los tratados con placebo7. Es por ello que la venlafaxina debería administrarse con precaución en pacientes con HTA conocida (y en tal caso, prescribirla a las dosis mínimas eficaces).

En cuanto al estudio especifico de la tolerancia y seguridad de la venlafaxina, la mayoría de los estudios mencionados anteriormente al hablar de la eficacia, realizan también un análisis de la seguridad y tolerabilidad del fármaco. Dentro del estudio llevado a cabo por el grupo TESEO 5000, del que antes hablábamos, se extraen datos específicos de seguridad de la población geriátrica, analizando la tolerabilidad entre mas de 1.000 pacientes mayores de 60 anos15 Además de los datos clínicos, se valoraron la Impresión Clínica Global (GCI), tolerancia y el tipo de acontecimientos adversos registrados durante el estudio. El resultado terapéutico considerado por el medico de atención primaria fue satisfactorio en el 85,5% de enfermos. El 99,3% de los pacientes calificaron la tolerancia como buena o excelente. Y un total de 96,4% no presentaron acontecimientos adversos. Otro estudio que merece la pena comentar es el llevado a cabo por el Dr. J. Saiz y cols.16 del Grupo de Investigación Ramón y Cajal, en el que analizan la eficacia de la venlafaxina en la depresión mayor resistente a ISRS. Si bien su objetivo primario difiere ligeramente del tema central que nos ocupa, realizan un análisis de seguridad de la venlafaxina, cuyos datos resumiremos a continuación. Llevaron a cabo un estudio naturalistico de 6 meses de duración que incluyo a 69 pacientes ambulatorios diagnosticados de DM con HAM-D mayor o igual a 18, en los que el tratamiento con ISRS había sido ineficaz (tabla 2).

A excepción del paciente señalado en la tabla 2, no hubo cambios significativos en la línea basal de TA de los pacientes durante el estudio. La GCI de tolerabilidad global se evaluó en los 47 pacientes que completaron el estudio, encontrándose que el 95% de ellos presento buena tolerabilidad al fármaco. Si tenemos en cuenta a los pacientes que habían abandonado el estudio por efectos adversos, el porcentaje de pobre tolerabilidad alcanza el 13% de todos los pacientes incluidos en el estudio, cifra muy parecida a la obtenida en estudios similares con venlafaxina, y claramente inferior al 20% que pueden llegar a alcanzar otros antidepresivos. Es decir, encuentran que tanto la frecuencia como la gravedad de los efectos adversos que presentan los pacientes tratados con venlafaxina es similar a la observada por otros autores en estudios similares y parecida o incluso menor de la que presentan los ISRS. Podemos pues concluir que la venlafaxina, es un fármaco al menos tan bien tolerado como los ISRS. Lo que unido a su mayor capacidad para lograr no solo respuesta, sino, también, una remisión eficaz en virtud del mecanismo de acción dual que hemos presentado, hace que pueda llegar a ser el AD de elección en el tratamiento de los trastornos ansioso-depresivos en AP al ser, además, un fármaco de muy fácil manejo.

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Publicado en Grupo Aula Médica en Salud Mental.